Hoàn Huyền lên ngôi, tìm cách lung lạc nhân tâm, phóng thích tù phạm, mở kho cứu tế dân chúng. Tuy nhiên, chỉ là những hành động không thực tâm, Hoàn Huyền nhanh chóng sa vào tự mãn. Về chính sự không đưa ra luật lệ hoặc chính sách rõ rệt để vỗ yên dân, mà chỉ lấy sự hà khắc để trấn áp, quan lại tùy tiện thăng giáng chức, chính quyền không được ổn định. Hoàn Huyền tự cho mình có quyền hưởng thụ, cho xây dựng cung điện đền đài, du ngoạn khắp nơi, làm hao tổn nguyên khí triều đình. Từ đó sinh ra biến loạn.

Nhận thấy Hoàn Huyền không được lòng dân chúng, Lưu Dụ, xuất thân bộ tướng của Lưu Lao Chi, vốn hàng phục Hoàn Huyền để tránh bị sát hại, bấy giờ liền tách ra ly khai. Tháng 2 năm Vĩnh Thủy thứ 2 (404), Lưu Dụ phát động binh biến, tụ tập hàng trăm đồ đảng ở Kinh Khẩu làm binh biến giết chết Hoàn Tu, tuyên bố khôi phục nhà Tấn, khởi binh ở Trấn Giang (Giang Tô), thế lực hùnh mạnh, nhanh chóng đánh tan quân Sở, chỉ trong chưa đầy tháng đã tiến về Kinh thành Kiến Khang.

Hoàn Huyền thấy tình thế bất lợi, liền rút lui về căn cứ Giang Lăng (Kinh Châu, Hồ Bắc), mang theo cả An Đế và Tư Mã Đức Văn. Tháng 3 năm đó, Lưu Dụ tiến quân vào Kiến Khang, khống chế Kinh sư. Tháng 4, Hoàn Huyền chấn chỉnh quân đội, sai Lưu Nghị xuất quân tái chiếm Kiến Khang. Tuy nhiên, nhận thấy thế cục thay đổi, Lưu Nghị cũng phát động binh biến giết chết Hoàn Hoằng (em Hoàn Tu) ở Nghiễm Lăng, trở giáo, cùng với Hà Vô Kỵ, liên minh với Lưu Dụ, tiến về Giang Lăng tấn công Hoàn Huyền.

Tháng 5, quân Sở bị quân Lưu Dụ đánh đại bại tại Vanh Châu (nay thuộc Ngạc Thành, Hồ Bắc). Hoàn Huyền ngồi thuyền trốn vào Hán Trung (nay thuộc Hán Trung, Thiểm Tây), bị Ích Châu Đô hộ là Phùng Thiên giết chết.

Sau khi chết, Hoàn Huyền được em họ là Hoàn Khiêm truy thụy hiệu là Võ Điệu Hoàng đế.